Czterdzieści milionów ofiar aspiryny

Notkę zacząłem pisać dość dawno, i tak dopisywałem kawałek po kawałku aż wyszedł straszny tl;dr. Będzie o wpływie temperatury na replikację wirusa grypy, o przeciwzapalnym działaniu aspiryny, o historycznych danych świadczących o skuteczności (lub nie) aspiryny w leczeniu grypy hiszpanki, a na koniec — zalecenia dotyczące stosowania aspiryny w leczeniu świńskiej (i nie tylko) grypy. Będę wdzięczny za poprawki merytoryczne, gramatyczne i ortograficzne.

Ostatnio krąży po świecie pomysł, że czterdzieści milionów ofiar hiszpanki to rezultat powszechnego stosowania aspiryny, która obniżając temperaturę chorego, uniemożliwiała „naturalną” walkę organizmu z chorobą. Pozornie jest to tylko z nosa wyciągnięta spekulacja historyczna, mająca na celu udowodnienie, że wszystko to wina tych gości w białych kitlach. W Polsce ten pomysł rozpowszechnia m.in. prof. Maria Majewska. Co gorsza, najbardziej bezczelni wariaci zalecają, żeby zamiast aspiryny brać pyralginę (środek tyleż silniejszy, co mniej bezpieczny). Z tego względu na końcu tego tekstu znajdują się zalecenia co do stosowania aspiryny i podobnych leków w przypadku grypy.

Hipotezę, że powszechne stosowanie aspiryny przyczyniło się do śmierci zainfekowanych wirusem 1918 trzeba więc rozważyć całkiem serio. W końcu można o niej przeczytać nawet w British Medical Journal i Clinical Infectious Diseases.

Widzę co najmniej dwie linie testowania aspirynowej hipotezy. Po pierwsze, można sprawdzić eksperymentalnie, czy wyższa temperatura ciała pomaga walczyć z wirusem. Po drugie, jeśli to powszechność aspiryny przyczyniła się do wysokiej śmiertelności, to powinnismy widzieć historyczny związek między sprzedażą i stosowaniem aspiryny z jednej, a śmiertelnością w wyniku hiszpanki z drugiej strony.

Fretka jest standardowym organizmem modelowym do badania grypy.

Czy wysoka temperatura pomaga w walce z wirusem? Istnieje kilka publikacji naukowych w których badano wpływ leków obniżających gorączkę na przebieg infekcji, oraz wpływ temperatury na replikację wirusa. Znalazłem dwie oryginalne prace na fretkach wskazujące na to, że obniżanie temperatury (np. lekami) może zwiększyć tempo replikacji wirusa (Toms et al. 1977, Husseini et al. 1982). Wiele innych prac natomiast wskazuje, że o ile leki przeciwgorączkowe nie przedłużają choroby, to jej też nie skracają (por. prace cytowane w Jefferson et al. 2006), a więc w najlepszym razie leczą objawowo.

Jeśli chodzi o sam wpływ temperatury na tempo replikacji wirusa, to wydaje się, że do skutecznego zahamowania replikacji wirusa konieczna jest temperatura powyżej 41°C (Hatta et al. 2007). Badania in vitro pokazały, że głównym czynnikiem ograniczającym replikację wirusa w wyższych temperaturach zdaje się być polimeraza RNA, odpowiadająca za powielanie genomu wirusa (Hatta et al. 2007). Na dodatek inna praca z grupy Kawaoki (Watanabe et al. 2008) pokazała, że jednym z kluczowych czynników dla dużego tempa reprodukcji wirusa 1918 był właśnie konkretny wariant polimerazy RNA.

Tu dochodzi jeszcze jedna rzecz, która całą sprawę komplikuje. Uważa się, że hiszpanka była pochodzenia ptasiego. Wirusy ptasiej grypy są przystosowane do replikacji w układzie pokarmowym ptaków, gdzie panuje temperatura 40-41°C. Wirus infekujący ludzi replikuje się głównie w górnych i dolnych drogach oddechowych, mających odpowiednio temperatury 32°C i 37°C. Scull i współautorzy (2009) pokazali, że replikację wirusa ptasiej grypy skutecznie hamuje jednak niska temperatura. Taką strategię najwyraźniej obiera też organizm myszy, które zainfekowane wirusem mysiej grypy obniżają temperaturę, co zauważalnie zwiększa ich szanse przeżycia (Klein et al. 1992).

Podsumowując: na dwoje babka wróżyła. Sztuczne obniżanie temperatury przy grypie prawdopodobnie nie ma dużego wpływu na przebieg choroby, ani w te, ani we wte. Ale obniżenie temperatury nie jest jedynym efektem działania aspiryny.

Aspiryna i działanie przeciwzapalne: analizy wirusa 1918 i badania na makakach pokazały, że prawdopodobną przyczyną wysokiej zjadliwości wirusa 1918 była „nietypowa odpowiedź immunologiczna” (Kobasi et al. 2007; por. tutaj). Prawdopodobnie wirus modyfikuje odpowiedź immunologiczną gospodarza, nasilając ją i rozregulowując. Potwierdza to wcześniejsze przypuszczenia na temat „cytokine storm” (Osterholm 2005), czyli gwałtowne wydzielanie substancji, za pomocą których komunikują się komórki układu odpornościowego. To może prowadzić np. do blokady części dróg oddechowych przez zbierające się tam makrofagi.

Aspiryna ma działanie przeciwzapalne m.in. przez redukcję skutków działania cytokin (tak dużo odnośników, że podam tylko link do Googla, dodatkowe słowa kluczowe: NF-kappaB, TNF-alfa — aspiryna blokuje ścieżkę NF-κB, która jest konieczna do skutecznej replikacji wirusa). Rzeczywiście, Mazur et al. (2007) pokazali, że aspiryna blokuje replikację wirusa grypy tak in vivo, jak in vitro.

Podsumowując: w świetle tego, co wiemy o przyczynach wysokiej śmiertelności wywołanej wirusem 1918 wydaje mi się mało prawdopodobne, by osłabienie niekontrolowanej (i przyczyniającej się do śmierci) odpowiedzi zapalnej organizmu mogło samo w sobie mieć śmiertelne skutki. Wręcz przeciwnie, powinno osłabić dewastujący wpływ wirusa 1918 na organizm.

Czy są zatem przesłanki, że ludzie w 1918-1919 umierali w skutek podawania aspiryny? Wiadomo, że aspiryna może mieć wiele niepożądanych skutków ubocznych, nawet bardzo drastycznych — syndrom Reya albo krwotoki w przewodzie pokarmowym. Wiadomo, że podawane dawki aspiryny nawet o rząd wielkości przekraczały te stosowane dzisiaj (Starko 2009 podaje, że stosowano nawet 30g czystego kwasu acetylosalicylowego dziennie). Ponieważ zatrucie salicylatami objawia się obrzękiem płuc (Hormaechea 1979) i hiperwentylacją, czyli objawami związanymi z hiszpanką, Starko (2009) zasugerowała, że podawanie aspiryny mogło się przyczynić do 3% zgonów podczas październikowej fali hiszpanki w 1918 w USA. Niemniej jednak hiperwentylację i obrzęki zaobserwowano także u makaków zainfekowanych wirusem 1918 (Kobasa et al. 2007).

Jednak nawet jeśli sugerowana przez Starko liczba była prawdziwa, to jest o rzędy wielkości mniejsza niż liczby, które serwowane są nam w Internecie. Od trzech procent zmarłych w jednej fali grypy w jednym państwie do „głównej przyczyny tak wielkiej śmiertelności” (Majewska, nie żartuję) bardzo daleko.

Niestety, nie mam dokładnych danych na temat produkcji aspiryny w czasie pierwszej wojny światowej. Wydaje mi się jednak wysoce nieprawdopodobnym, by np. 12-18 milionów ofiar śmiertelnych w Indiach (Johnson i Mueller 2002) miało coś wspólnego z intensywnym leczeniem aspiryną. O ile można udokumentować dostępność aspiryny w USA i częściowo w krajach alianckich, o tyle nawet w mocarstwach centralnych produkcja aspiryny pod koniec I Wojny Światowej była problematyczna, nie wspominając już o krajach takich jak Indonezja (półtora miliona ofiar śmiertelnych na pięćdziesiąt milionów mieszkańców; Johnson and Mueller 2002).

Jeśli aspiryna znacząco przyczyniła się do śmiertelności hiszpanki, można oczekiwać, że śmiertelność była wyższa w krajach, gdzie aspirynę produkowano, sprzedawano i używano, zaś tam, gdzie grypy nie leczono lub leczono metodami tradycyjnymi, śmiertelność nie powinna przekraczać śmiertelności zwykłej grypy. Nie mam, niestety, danych, więc nie mogę wyciągnąć jednoznacznych wniosków. Z pewnością aspirynę produkowano w Stanach Zjednoczonych i w Niemczech, zapewne też w wielu krajach Europy; w tych krajach śmiertelność była znacznie niższa, niż w Azji czy Ameryce Południowej. Na przykład w Stanach Zjednoczonych śmiertelność wyniosła 6.5 zgonów na tysiąc mieszkańców; w Austrii i Niemczech nie przekraczała 4. Natomiast w Meksyku śmiertelność wyniosła 23/1000; w Chile — 11/1000; w Indonezji — 30/1000 (Johnson and Mueller 2002).

Podsumowując, nie ma żadnych historycznych przesłanek świadczących o tym, by szerokie stosowanie aspiryny w leczeniu grypy znacząco przyczyniło się do wysokiej liczby ofiar hiszpanki.

Na koniec — jedna z wielu relacji świadków epidemii hiszpanki, „Personal account by Rear Admiral William B. Caperton of the 1918 Influenza on Armored Cruiser No. 4, USS Pittsburgh, at Rio de Janeiro, Brazil.”. Ta i inne relacje obrazują, jak w rzeczywistości wyglądała epidemia hiszpanki. W ich kontekście sugestie, jakoby nieprawidłowe leczenie miałoby się przyczynić do olbrzymiej liczby ofiar hiszpanki brzmią wyjątkowo niepoważnie.

And then there came upon us the most terrifying of experiences. On the fourth of October we had noted that the so called Spanish influenza, which had passed thru Europe had made its appearance in Brazil. (…) When the HMS New Castle arrived in Rio from Bahia on the 6th, she had sixty cases on board, all of a benign type. (…) The following day 33 cases in the flagship, with the numbers ashore increasing alarmingly. By the 9th, 92 cases had made their appearance on board and hundreds ashore were dying without medical attendance. Hospitals were crowded and coffins almost ceased to exist.
(…)
Conditions in the cemetery beggared description. Eight hundred bodies in all states of decomposition, and lying about in the cemetery, were awaiting burial. Thousands of buzzards swarmed overhead. In the city itself there were no longer medicines, or wood for coffins and very little food. Rich and poor alike were stricken.

Czy do leczenia świńskiej grypy można stosować aspirynę?

Skłamałem. Nie udzielę, oczywiście, żadnych własnych zaleceń. Natomiast mogę zacytować zalecenia innych. CDC podaje następujące zalecenia dla dzieci (o dorosłych za chwilę):

• aspiryna ani inne produkty zawierające aspirynę nie powinny być podawane chorym (nawet w wypadku podejrzenia grypy) młodszym niż 18 lat, ponieważ występuje ryzyko zespołu Reya (ryzyko wystąpienia jest niewielkie, ale śmiertelność bardzo wysoka; istnieją przesłanki, że aspiryna wzmaga prawdopodobieństwo wystąpienia tego schorzenia).
• Można podawać inne środki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe takie jak paracetamol lub niesterydowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen).
• W przypadku dzieci poniżej czterech lat, zawsze należy skonsultować się z lekarzem.

Co do dorosłych: nie ma przeciwwskazań do stosowania aspiryny w przypadku grypy, poza tymi, które można wyczytać na ulotce. W razie wątpliwości, pytać lekarza. CDC ponadto daje konkretne zalecenia chorym na grypę, a ja zalecam uważnie je przeczytać. Warto też zajrzeć na blog A/H1N1 – analizy i sprostowania.

A dlaczego podaję linka do CDC? Bo na stronie Ministerstwa Zdrowia żadnych takich zaleceń, wskazówek, odnośników nie znalazłem.

Po prostu w to nie wierzę.

Literatura

• Hatta et al., „Growth of H5N1 Influenza A Viruses in the Upper Respiratory Tracts of Mice„, PLoS Pathogens 2007, 3:e133
• Hormaechea et al., „Hypovolemia, pulmonary edema and protein changes in severe salicylate poisoning„, Am. J. Med. 1979, 66:1046-1050
• Husseini et al., „Elevation of Nasal Viral Levels by Suppression of Fever in Ferrets Infected with Influenza Viruses of Different Virulence„, J. Inf. Dis. 1982, 145:520-524
• Johnson, N.P.A.S. and Mueller, J. „Updating the Accounts: Global Mortality of the 1918-1920 „Spanish” Influenza Pandemic, Bulletin of the History of Medicine, 2002, 76.1:105-115
• Jefferson et al. „Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review„, Lancet 2006, 367:303-313
• Klein et al. „Behavioral thermoregulation in mice inoculated with influenza virus„, Phys. Beh. 1992, 52:1133-1139
• Kobasa et al. „ Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus”Nature 2007, 445:319-323
• Mazur et al. „Acetylsalicylic acid (ASA) blocks influenza virus propagation via its NF-κB-inhibiting activity„, Cell. Microb. 2007, 9:1683 – 1694
• Osterholm, „Preparing for the Next Pandemic, NEJM 2005, 352:1839-1842
• Rainsford, „Influenza (“Bird Flu”), inflammation and anti-inflammatory/analgesic drugs„, Immunopharmacology 2006, 14:2-9
• Scull et al. „Avian Influenza Virus Glycoproteins Restrict Virus Replication and Spread through Human Airway Epithelium at Temperatures of the Proximal Airways„, PLoS Pathogens 2009, 5:e1000424
• Shimazu T., „Aspirin in the 1918 pandemic„, 2009, BMJ 338:b2398
• Starko, K.M., „Salicylates and Pandemic Influenza Mortality, 1918–1919 Pharmacology, Pathology, and Historic Evidence„, 2009, Clinical Infectious Diseases 49:1405–1410
• Sneader W., „The discovery of aspirin: a reappraisal„, 200, BMJ 321:1591-1594
• Vane, J.R. and Botting, R.M., „Anti-inflammatory drugs and their mechanism of action„, Inflamm. Res. Suppl. 2, 1998, S78-S87
• Watanabe et al. „Viral RNA polymerase complex promotes optimal growth of 1918 virus in the lower respiratory tract of ferrets„, 2008, PNAS 106:588-592