Czterdzieści milionów ofiar aspiryny

19List09

Notkę zacząłem pisać dość dawno, i tak dopisywałem kawałek po kawałku aż wyszedł straszny tl;dr. Będzie o wpływie temperatury na replikację wirusa grypy, o przeciwzapalnym działaniu aspiryny, o historycznych danych świadczących o skuteczności (lub nie) aspiryny w leczeniu grypy hiszpanki, a na koniec — zalecenia dotyczące stosowania aspiryny w leczeniu świńskiej (i nie tylko) grypy. Będę wdzięczny za poprawki merytoryczne, gramatyczne i ortograficzne.

Ostatnio krąży po świecie pomysł, że czterdzieści milionów ofiar hiszpanki to rezultat powszechnego stosowania aspiryny, która obniżając temperaturę chorego, uniemożliwiała „naturalną” walkę organizmu z chorobą. Pozornie jest to tylko z nosa wyciągnięta spekulacja historyczna, mająca na celu udowodnienie, że wszystko to wina tych gości w białych kitlach. W Polsce ten pomysł rozpowszechnia m.in. prof. Maria Majewska. Co gorsza, najbardziej bezczelni wariaci zalecają, żeby zamiast aspiryny brać pyralginę (środek tyleż silniejszy, co mniej bezpieczny). Z tego względu na końcu tego tekstu znajdują się zalecenia co do stosowania aspiryny i podobnych leków w przypadku grypy.

Hipotezę, że powszechne stosowanie aspiryny przyczyniło się do śmierci zainfekowanych wirusem 1918 trzeba więc rozważyć całkiem serio. W końcu można o niej przeczytać nawet w British Medical Journal i Clinical Infectious Diseases.

Widzę co najmniej dwie linie testowania aspirynowej hipotezy. Po pierwsze, można sprawdzić eksperymentalnie, czy wyższa temperatura ciała pomaga walczyć z wirusem. Po drugie, jeśli to powszechność aspiryny przyczyniła się do wysokiej śmiertelności, to powinnismy widzieć historyczny związek między sprzedażą i stosowaniem aspiryny z jednej, a śmiertelnością w wyniku hiszpanki z drugiej strony.

Fretka jest standardowym organizmem modelowym do badania grypy.

Czy wysoka temperatura pomaga w walce z wirusem? Istnieje kilka publikacji naukowych w których badano wpływ leków obniżających gorączkę na przebieg infekcji, oraz wpływ temperatury na replikację wirusa. Znalazłem dwie oryginalne prace na fretkach wskazujące na to, że obniżanie temperatury (np. lekami) może zwiększyć tempo replikacji wirusa (Toms et al. 1977, Husseini et al. 1982). Wiele innych prac natomiast wskazuje, że o ile leki przeciwgorączkowe nie przedłużają choroby, to jej też nie skracają (por. prace cytowane w Jefferson et al. 2006), a więc w najlepszym razie leczą objawowo.

Jeśli chodzi o sam wpływ temperatury na tempo replikacji wirusa, to wydaje się, że do skutecznego zahamowania replikacji wirusa konieczna jest temperatura powyżej 41°C (Hatta et al. 2007). Badania in vitro pokazały, że głównym czynnikiem ograniczającym replikację wirusa w wyższych temperaturach zdaje się być polimeraza RNA, odpowiadająca za powielanie genomu wirusa (Hatta et al. 2007). Na dodatek inna praca z grupy Kawaoki (Watanabe et al. 2008) pokazała, że jednym z kluczowych czynników dla dużego tempa reprodukcji wirusa 1918 był właśnie konkretny wariant polimerazy RNA.

Tu dochodzi jeszcze jedna rzecz, która całą sprawę komplikuje. Uważa się, że hiszpanka była pochodzenia ptasiego. Wirusy ptasiej grypy są przystosowane do replikacji w układzie pokarmowym ptaków, gdzie panuje temperatura 40-41°C. Wirus infekujący ludzi replikuje się głównie w górnych i dolnych drogach oddechowych, mających odpowiednio temperatury 32°C i 37°C. Scull i współautorzy (2009) pokazali, że replikację wirusa ptasiej grypy skutecznie hamuje jednak niska temperatura. Taką strategię najwyraźniej obiera też organizm myszy, które zainfekowane wirusem mysiej grypy obniżają temperaturę, co zauważalnie zwiększa ich szanse przeżycia (Klein et al. 1992).

Podsumowując: na dwoje babka wróżyła. Sztuczne obniżanie temperatury przy grypie prawdopodobnie nie ma dużego wpływu na przebieg choroby, ani w te, ani we wte. Ale obniżenie temperatury nie jest jedynym efektem działania aspiryny.

Aspiryna i działanie przeciwzapalne: analizy wirusa 1918 i badania na makakach pokazały, że prawdopodobną przyczyną wysokiej zjadliwości wirusa 1918 była „nietypowa odpowiedź immunologiczna” (Kobasi et al. 2007; por. tutaj). Prawdopodobnie wirus modyfikuje odpowiedź immunologiczną gospodarza, nasilając ją i rozregulowując. Potwierdza to wcześniejsze przypuszczenia na temat „cytokine storm” (Osterholm 2005), czyli gwałtowne wydzielanie substancji, za pomocą których komunikują się komórki układu odpornościowego. To może prowadzić np. do blokady części dróg oddechowych przez zbierające się tam makrofagi.

Aspiryna ma działanie przeciwzapalne m.in. przez redukcję skutków działania cytokin (tak dużo odnośników, że podam tylko link do Googla, dodatkowe słowa kluczowe: NF-kappaB, TNF-alfa — aspiryna blokuje ścieżkę NF-κB, która jest konieczna do skutecznej replikacji wirusa). Rzeczywiście, Mazur et al. (2007) pokazali, że aspiryna blokuje replikację wirusa grypy tak in vivo, jak in vitro.

Podsumowując: w świetle tego, co wiemy o przyczynach wysokiej śmiertelności wywołanej wirusem 1918 wydaje mi się mało prawdopodobne, by osłabienie niekontrolowanej (i przyczyniającej się do śmierci) odpowiedzi zapalnej organizmu mogło samo w sobie mieć śmiertelne skutki. Wręcz przeciwnie, powinno osłabić dewastujący wpływ wirusa 1918 na organizm.

Czy są zatem przesłanki, że ludzie w 1918-1919 umierali w skutek podawania aspiryny? Wiadomo, że aspiryna może mieć wiele niepożądanych skutków ubocznych, nawet bardzo drastycznych — syndrom Reya albo krwotoki w przewodzie pokarmowym. Wiadomo, że podawane dawki aspiryny nawet o rząd wielkości przekraczały te stosowane dzisiaj (Starko 2009 podaje, że stosowano nawet 30g czystego kwasu acetylosalicylowego dziennie). Ponieważ zatrucie salicylatami objawia się obrzękiem płuc (Hormaechea 1979) i hiperwentylacją, czyli objawami związanymi z hiszpanką, Starko (2009) zasugerowała, że podawanie aspiryny mogło się przyczynić do 3% zgonów podczas październikowej fali hiszpanki w 1918 w USA. Niemniej jednak hiperwentylację i obrzęki zaobserwowano także u makaków zainfekowanych wirusem 1918 (Kobasa et al. 2007).

Jednak nawet jeśli sugerowana przez Starko liczba była prawdziwa, to jest o rzędy wielkości mniejsza niż liczby, które serwowane są nam w Internecie. Od trzech procent zmarłych w jednej fali grypy w jednym państwie do „głównej przyczyny tak wielkiej śmiertelności” (Majewska, nie żartuję) bardzo daleko.

Niestety, nie mam dokładnych danych na temat produkcji aspiryny w czasie pierwszej wojny światowej. Wydaje mi się jednak wysoce nieprawdopodobnym, by np. 12-18 milionów ofiar śmiertelnych w Indiach (Johnson i Mueller 2002) miało coś wspólnego z intensywnym leczeniem aspiryną. O ile można udokumentować dostępność aspiryny w USA i częściowo w krajach alianckich, o tyle nawet w mocarstwach centralnych produkcja aspiryny pod koniec I Wojny Światowej była problematyczna, nie wspominając już o krajach takich jak Indonezja (półtora miliona ofiar śmiertelnych na pięćdziesiąt milionów mieszkańców; Johnson and Mueller 2002).

Jeśli aspiryna znacząco przyczyniła się do śmiertelności hiszpanki, można oczekiwać, że śmiertelność była wyższa w krajach, gdzie aspirynę produkowano, sprzedawano i używano, zaś tam, gdzie grypy nie leczono lub leczono metodami tradycyjnymi, śmiertelność nie powinna przekraczać śmiertelności zwykłej grypy. Nie mam, niestety, danych, więc nie mogę wyciągnąć jednoznacznych wniosków. Z pewnością aspirynę produkowano w Stanach Zjednoczonych i w Niemczech, zapewne też w wielu krajach Europy; w tych krajach śmiertelność była znacznie niższa, niż w Azji czy Ameryce Południowej. Na przykład w Stanach Zjednoczonych śmiertelność wyniosła 6.5 zgonów na tysiąc mieszkańców; w Austrii i Niemczech nie przekraczała 4. Natomiast w Meksyku śmiertelność wyniosła 23/1000; w Chile — 11/1000; w Indonezji — 30/1000 (Johnson and Mueller 2002).

Podsumowując, nie ma żadnych historycznych przesłanek świadczących o tym, by szerokie stosowanie aspiryny w leczeniu grypy znacząco przyczyniło się do wysokiej liczby ofiar hiszpanki.

Na koniec — jedna z wielu relacji świadków epidemii hiszpanki, „Personal account by Rear Admiral William B. Caperton of the 1918 Influenza on Armored Cruiser No. 4, USS Pittsburgh, at Rio de Janeiro, Brazil.”. Ta i inne relacje obrazują, jak w rzeczywistości wyglądała epidemia hiszpanki. W ich kontekście sugestie, jakoby nieprawidłowe leczenie miałoby się przyczynić do olbrzymiej liczby ofiar hiszpanki brzmią wyjątkowo niepoważnie.

And then there came upon us the most terrifying of experiences. On the fourth of October we had noted that the so called Spanish influenza, which had passed thru Europe had made its appearance in Brazil. (…) When the HMS New Castle arrived in Rio from Bahia on the 6th, she had sixty cases on board, all of a benign type. (…) The following day 33 cases in the flagship, with the numbers ashore increasing alarmingly. By the 9th, 92 cases had made their appearance on board and hundreds ashore were dying without medical attendance. Hospitals were crowded and coffins almost ceased to exist.
(…)
Conditions in the cemetery beggared description. Eight hundred bodies in all states of decomposition, and lying about in the cemetery, were awaiting burial. Thousands of buzzards swarmed overhead. In the city itself there were no longer medicines, or wood for coffins and very little food. Rich and poor alike were stricken.

Czy do leczenia świńskiej grypy można stosować aspirynę?

Skłamałem. Nie udzielę, oczywiście, żadnych własnych zaleceń. Natomiast mogę zacytować zalecenia innych. CDC podaje następujące zalecenia dla dzieci (o dorosłych za chwilę):

  • aspiryna ani inne produkty zawierające aspirynę nie powinny być podawane chorym (nawet w wypadku podejrzenia grypy) młodszym niż 18 lat, ponieważ występuje ryzyko zespołu Reya (ryzyko wystąpienia jest niewielkie, ale śmiertelność bardzo wysoka; istnieją przesłanki, że aspiryna wzmaga prawdopodobieństwo wystąpienia tego schorzenia).
  • Można podawać inne środki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe takie jak paracetamol lub niesterydowe leki przeciwzapalne (np. ibuprofen).
  • W przypadku dzieci poniżej czterech lat, zawsze należy skonsultować się z lekarzem.

Co do dorosłych: nie ma przeciwwskazań do stosowania aspiryny w przypadku grypy, poza tymi, które można wyczytać na ulotce. W razie wątpliwości, pytać lekarza. CDC ponadto daje konkretne zalecenia chorym na grypę, a ja zalecam uważnie je przeczytać. Warto też zajrzeć na blog A/H1N1 – analizy i sprostowania.

A dlaczego podaję linka do CDC? Bo na stronie Ministerstwa Zdrowia żadnych takich zaleceń, wskazówek, odnośników nie znalazłem.

Po prostu w to nie wierzę.

Literatura



14 Responses to “Czterdzieści milionów ofiar aspiryny”

  1. 1 ekolog

    Bardzo dobry tag :D
    Zastanawia mnie po pierwsze problem pochodzenia wirusa – wiem, że Wirusologia molekularna to starożytna książka, ale nie wziąłem się za szukanie ostatnich danych – męczące jest szperanie wśród szumu informacyjnego, jaki opanował internet. WM podaje świńskie pochodzenie hiszpańskiej pandemii, z kolei jedna z prac cytowanych na Wikipedii (wiem, fatalne źródło, ale czasami coś tam dają dobrego :) ) podaje czysto ptasie pochodzenie. Inna sprawa, że w następnym zdaniu (niestety bez refa) Wikipedia twierdzi, że nie jest to takie pewne.
    Kolejna rzecz, to cytowanie Majewskiej za pardon.pl. Pardon.pl przepisał tekst z bloga gajowego Maruchy, który to blog niestety jest siedliskiem ignorantów i idiotów. Tenże blog nie podaje pierwotnego źródła tej wypowiedzi, więc byłbym bardziej skłonny przypuszczać, że jest sfabrykowany/zmodyfikowany na potrzeby chwili. Zapędy antyspiskowe robią z ludzi jeszcze większych idiotów gotowych kłamać dla wyższych idei.

  2. 2 ztrewq

    Zastanawia mnie po pierwsze problem pochodzenia wirusa – wiem, że Wirusologia molekularna to starożytna książka, ale nie wziąłem się za szukanie ostatnich danych – męczące jest szperanie wśród szumu informacyjnego, jaki opanował internet.

    Taubenberger, który odtworzył wirusa 1918, twierdzi że jest ptasiego pochodzenia („We have proposed that the virus responsible for the 1918 human influenza pandemic was avian-like, which to us is a reasonable interpretation of all the available data from phylogenetic, sequence, serological and historical analysis, combined with what is known of influenza A virus biology”).

    Zresztą, grypa to tak naprawdę ptasi wirus, i „świńska grypa” też jest pośrednio od ptaków. No, była na ten temat mała pyskówka między Taubenbergerem a Gibbsem (ale ja wierzę Taubenbergerowi):

    http://dx.doi.org/10.1038/nature04230
    http://www.nature.com/nature/journal/v440/n7088/abs/nature04823.html
    http://www.nature.com/nature/journal/v440/n7088/abs/nature04824.html
    http://www.nature.com/nature/journal/v440/n7088/abs/nature04825.html

    Kolejna rzecz, to cytowanie Majewskiej za pardon.pl

    Och, ja po prostu wziąłem pierwszy link, jaki do tego tekstu wyskoczył — wydaje mi się, że wywiad był w „Angorze”, co potwierdzają źródła (Angora 39/2009). Niestety, nie mam dostępu (i nie kupię), więc nie wiem.

    j.

  3. 4 bart

    Kolejna rzecz, to cytowanie Majewskiej za pardon.pl.

    Ten wywiad występuje w sieci również w formie skanu. I faktycznie, tam Majewska stwierdza, że aspiryna mogła stać się główną przyczyną tak wielkiej śmiertelności.

    Ponieważ skan leży u ludzi niestałych w rozumie, pozwoliłem sobie go zarchiwizować u siebie:


  4. 6 Ejczbibi

    Aspiryna ma jeszcze jedno działanie – rozrzedza krew/obniża jej krzepliwość, dlatego stosuje się ją jako profilaktykę udaru mózgu. Na chłopski rozum przy krwotocznym zapaleniu płuc, jakie powodowało A/H1N1/1918 i jakie powoduje w niewielkiej jak na razie liczbie przypadków A/H1N1/2009 (ale mutacje wirusa na Ukrainie w badaniach laboratoryjnych pozwalają żywić obawy, że ten wariant zaczyna się rozpowszechniać), obniżenie krzepliwości nie może być rzeczą dobrą.

    • 7 ztrewq

      A, tak. To prawda (obniża krzepliwość poprzez inhibicję syntezy tromboczegośtam, co z kolei normalnie ułatwia agregację płytek krwi), ale czy dość szybko? W sensie, jak szybko zmniejszenie krzepliwości krwi występuje po podaniu aspiryny? Bo tak na chłopski rozum to w momencie jak się pojawiały krwotoki w płucach to pacjent był już i tak bliski śmierci. Muszę to zriserczować.

  5. 11 kwik

    Z tym „nawet w British Medical Journal” nieco przesadziłeś, pismo nie odpowiada za treść nadsyłanych listów, dane o szkodliwości aspiryny w leczeniu hiszpanki cytowane przez Shimazu pochodzą wyłącznie od homeopatów, a całość jest mocno sugestywna, np:
    September 13, 1918 US Surgeon General Rupert Blue of the U.S. Public Health Service, President of Medical Association (1916-17) dispatched advice to doctors on how to recognize the influenza symptoms. He said „It can be controlled only by intelligent action of public. During the present outbreak in foreign countries, the salts of quinine and aspirin have been most generally used during the acute attack, the aspirin apparently with much success in the relief of the symptoms”
    In the first month after his advice, October 1918, the highest mortality was recorded.
    http://www.bmj.com/cgi/eletters/338/may12_3/b1962#214206

    Starko jest mniej sugestywna, dwa razy daje „if”:
    In 1918, the US Surgeon General, the US Navy, and the Journal of the American Medical Association recommended use of aspirin just before the October death spike. If these recommendations were followed, and if pulmonary edema occurred in 3% of persons, a significant proportion of the deaths may be attributable to aspirin.

    Akapit z pracy Mazur et al. zaczynający się od: „Unfortunately, the anti-NF-κB and anti-influenza virus action of ASA in cell culture only occurs in a millimolar concentration range.” jest ogólnie zniechęcający. Chyba równie dobrze można hamować replikację wirusa alfa-amanityną z muchomora:)

  6. 13 Bacz

    Wirusy to materia nieożywiona, one się same z siebie nie potrafią nawet ruszać, tym bardziej nie potrafią się rozmnożyć – one są rozmnażane przez nosiciela, na skutek tego że modyfikują działanie komórki, która zaczyna działać według materiału genetycznego zawartego w wirusie. Tak więc to nie od temperatury wirusa zależy czy zostanie on rozmnożony czy nie, tylko od temperatury komórki. U człowieka komórka w innych temperaturach jest w pełni sprawna i może (na nieszczęście człowieka) rozmnożyć wirusa, a u ptaków komórki są sprawne w innych temperaturach – ta różnica temperatur nic nie przeszkadza w rozmnażaniu wirusa. Przejście wirusa między ptakiem a człowiekiem nie jest blokowane przez różnicę temperatur tylko przez to, że na inny materiał genetyczny dają się nabierać komórki ptasie a na inny komórki ludzkie. Jeśli wirus potrafi oszukać i komórki ptasie i ludzkie to różnica temperatur nie ma znaczenia.

    • 14 ztrewq

      Bacz:

      one są rozmnażane przez nosiciela, na skutek tego że modyfikują działanie komórki, która zaczyna działać według materiału genetycznego zawartego w wirusie.

      Wirus grypy przenosi własną polimerazę RNA (geny PA, PB1, PB2 w genomie wirusa). Od optimum temperaturowego jej działania zależy w dużej mierze tempo replikacji wirusa. Ergo, temperatura komórki gospodarza (współ-)decyduje, czy dany wariant wirusa będzie się replikował szybko, czy wolno.

      Przejście wirusa między ptakiem a człowiekiem nie jest blokowane przez różnicę temperatur tylko przez to, że na inny materiał genetyczny dają się nabierać komórki ptasie a na inny komórki ludzkie.

      To już zupełnie nie jest prawda, bo żeby komórka zaczęła wykonywać program genetyczny wirusa, to on musi do niej wpierw wtargnąć — w tym celu białka na powierzchni cząstki wirusa (a konkretnie hemaglutynina) muszą łączyć się dostatecznie efektywnie z kwasem sialowym na powierzchni komórki eukariotycnej. To właśnie „kompatybilność” między wariantem tych dwóch cząstek decyduje o łatwości przenoszenia się z jednego organizmu na drugi.

      Co do tego, czy wirus jest żywy, czy nie, długo by gadać, bo na ten temat toczą się gorące debaty, ale w skrócie: dla biologów jest żywy, bo ewoluuje.



%d bloggers like this: